L'impianto generale di Mansions of Madness si avvicina molto a quello del gioco di ruolo classico. C'è infatti un narratore che fin dall'inizio conosce tutta la storia e la sua soluzione. I giocatori invece devono raccogliere gli indizi per arrivare alla risoluzione del mistero. Per prima cosa quindi i giocatori (che possono essere da un minimo di 2 ad un massimo di 5) scelgono una delle cinque plance di gioco presenti nella scatola. Ogni plancia rappresenta una diversa magione dentro la quale si svolgerà l'azione (da cui il titolo, "Mansions", che in inglese vuol dire "magioni"). Usando il manuale fornito in dotazione, il narratore decide l'evoluzione della vicenda, scegliendo tra le varie alternative possibili. Ogni giocatore invece sceglie il suo personaggio.