Cranium può essere giocato fino a un massimo di quattro squadre, ciascuna con un minimo di due giocatori. Il consiglio iniziale è quello di individuare il giocatore più portato per una delle quattro categorie di carte: se, per esempio, siete molto bravi con le carte rosse (domande generali, di storia, scienza e così via), ma non avete molte qualità "artistiche" (carte blu), allora dovete cercare di compensare in questo senso. Inoltre, in merito alle carte verdi, è preferibile scegliere uno o più compagni di squadra con i quali esiste una particolare intesa su temi come il cinema e la musica. In questo modo, il mimo e gli altri indizi potranno essere colti senza troppi problemi di comprensione.